2025年8月22日至23日，由中國北京健康促進會與廣州市紅棉腫瘤和罕見病公益基金會聯(lián)合主辦、北京陸道培血液病研究院承辦的第十三屆陸道培血液病學術大會在京隆重召開。本次會議匯集全球頂尖血液學專家，聚焦造血干細胞移植、細胞治療、血液腫瘤精準診療等核心議題，為千余名參會者呈現(xiàn)了一場高規(guī)格、深層次的學術盛宴。會議期間，陸道培醫(yī)院曹星玉主任分享了“皮膚T細胞淋巴瘤治療和造血干細胞移植進展”的精彩報告?！赌[瘤瞭望-血液時訊》特整理學術內容，以期為優(yōu)化臨床管理策略提供重要的實踐指導與理論參考。
皮膚T細胞淋巴瘤概述（蕈樣霉菌病與Sezary綜合征）
結外淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%，其中最常受累部位為胃腸道，其次為皮膚。原發(fā)性皮膚淋巴瘤根據(jù)WHO和 EORTC 分類，分為皮膚T/NK細胞淋巴瘤（CTCL）和皮膚B細胞淋巴瘤（CBCL）。CTCL是一組源于皮膚歸巢或皮膚駐留T細胞的異質性NHL，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的70%～82%，而MF和SS占所有新診斷CTCL病例的70%～75%。
MF是最常見的CTCL，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的50%，屬于惰性疾病；SS少見，在所有皮膚T細胞淋巴瘤中占比小于5%，為侵襲性疾病，傳統(tǒng)上被認為是MF的變異型，但目前WHO-EORTC 基于兩者臨床表現(xiàn)和起源細胞的差異，將其視為獨立疾病。MF和SS的診斷中位年齡為55-60歲，均主要來源于輔助性T細胞（Th2），且隨病情進展Th2優(yōu)勢愈發(fā)顯著。
TNMB（腫瘤、淋巴結、器官、血液）分期系統(tǒng)是MF和SS最重要的預后評估工具，約70%的病例確診時處于早期（IA-IIA期）。IA期和IB期患者的5年總生存率（OS）分別為96%～99%和75%～86%，早期疾病以皮膚定向治療為主，如局部皮質類固醇、局部氮芥、光療和放射治療。晚期CTCL（≥IIB期）預后顯著較差，需采用全身性治療，常用藥物包括貝沙羅汀、伏立諾他、羅米地辛、維布妥昔單抗（適用于CD30+MF）和莫格利珠單抗等，但這些療法的總體緩解率平均僅為30%～40%，且緩解持續(xù)時間有限。
MF起源于駐留記憶T細胞（TRM），表面標志物為CCR4+、CLA+、CCR7-、L選擇素-，惡性T細胞局限于皮膚固定斑塊； SS起源于中央記憶T細胞（Tcm），表面標志物為CCR4+、CCR7+、L選擇素 +，惡性T細胞可見于皮膚各區(qū)域，并在血液和淋巴結中聚集。表面分子表型與臨床表型及皮膚疾病形態(tài)直接相關，這一特征為疾病診斷和治療靶點選擇提供了依據(jù)。
MF與SS的臨床與病理特征
MF于1806年由Jean-Louis-MarcAlibert首次描述，因皮膚腫瘤結節(jié)形似蘑菇而得名。組織學上以具有曲折細胞核的中小型嗜表皮性CD4+T淋巴細胞增殖為特征。大多數(shù)患者為成年人或老年人，兒童和青少年亦可發(fā)病，男女比例為2:1。全球發(fā)病率約為10例/100萬人口，地區(qū)差異明顯，黑人發(fā)病率較高。MF發(fā)病風險升高與環(huán)境因素可能參與發(fā)??；肥胖和吸煙史≥40年也會增加MF風險。
經(jīng)典MF表現(xiàn)為惰性CD4 +淋巴瘤，初始癥狀為皮膚鱗屑性紅斑，經(jīng)多年緩慢演變?yōu)榘邏K和/或腫瘤，好發(fā)于軀干、臀部及大腿等非曝光部位。不足1/3患者會出現(xiàn)淋巴結受累、內臟受累及后期的大細胞轉化，臨床病程可持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年，從斑片階段逐步進展為浸潤性斑塊，最終形成腫塊。
SS臨床與病理特征
SS于1938年由AlbertSezary和 YvesBouvrain 首次報道，是CTCL的白血病變體，幾乎僅發(fā)生于成人，以年齡大于60歲的男性患者為主。典型特征為紅皮病、淋巴結腫大和外周血中出現(xiàn)核呈腦形的Sézary細胞。
患者除紅斑和全身淋巴結病外，還可出現(xiàn)瘙癢、脫發(fā)、眼瞼外翻、棕櫚或足底角化過度癥及甲營養(yǎng)不良。由于正常T細胞譜系偏斜和正常循環(huán)CD4 +細胞喪失導致免疫失調，SS患者繼發(fā)性皮膚和全身惡性腫瘤的發(fā)病率升高。SS屬于侵襲性疾病，中位生存期為32個月，5年總生存率為10%～30%，具體取決于疾病分期。
SS診斷需同時滿足以下條件：外周血涂片Sézary細胞＞1000個/μL；外周血淋巴細胞免疫表型顯示CD4/CD8＞10、CD4+CD7-≥40%或CD4+CD26-＞30%；皮膚和外周血中檢測到克隆相關的T細胞受體基因重排（同一克?。?。其中，皮膚和血液中T細胞單克隆群體的檢測是診斷SS的必要條件，需結合至少1項形態(tài)學或免疫表型異常方可確診。
早期MF診斷標準
國際皮膚淋巴瘤學會（ISCL）和EORTC皮膚淋巴瘤小組提出早期MF診斷評分系統(tǒng)，包含臨床特征和免疫病理學標準，當總分≥4 分時，即可診斷早期MF。
臨床分期系統(tǒng)
臨床分期基于皮膚（T）、淋巴結（N）、內臟（M）、血液（B）的受累情況劃分，具體包括IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IVA期、IVB期，各期對應不同的T、N、M、B 狀態(tài)，為治療方案選擇和預后評估提供基礎。
長期預后
基于診斷時臨床分期（IA-IV期）的525例患者生存分析顯示，不同分期患者的預后差異顯著：T3或T4期患者中約半數(shù)死于疾病，而T1期和T2期患者中分別僅2%和15%死于疾?。籘1期患者占緩解期存活患者的大多數(shù)，T4期患者獲得持續(xù)臨床緩解的可能性最低，78例T4期患者中僅3例（4%）無病存活。早期疾病（IA-IIA期）占MF/SS病例的78%～93%，晚期疾?。ā軮IB期）占7%～22%。長期預后數(shù)據(jù)顯示，IIB至IVB期患者中位OS欠佳，充分體現(xiàn)了分期對預后的重要影響。
預后模型
針對進展期MF（IIB-IV期）/SS患者，基于29個國際研究中心的1275例患者數(shù)據(jù)，建立了含風險因素的預后指數(shù)模型，包括 IV 期，年齡＞60 歲，大細胞轉化，LDH升高4個危險因素分為低風險組，中風險組和高風險組。
低風險組（0-1項風險因素）5年生存率67.8%，中位OS未達到；中風險組（2項風險因素）5年生存率43.5%，中位OS為46.4個月，風險比（HR）為2.09；高風險組（3-4項風險因素）5年生存率27.6%，中位OS為34.2個月，HR為2.91。
策略
治療策略
非造血干細胞移植（非HSCT）治療
皮膚局部治療
包括外用超強效皮質類固醇、貝沙羅汀凝膠、氮芥/甲氯乙胺鹽酸鹽凝膠、咪喹莫特乳膏、他扎羅汀乳膏（外用維A酸類藥物）、窄譜UVB、補骨脂素UVA，以及局部外電子束、近距離放射治療、全皮膚電子束治療（TSEBT）。
系統(tǒng)治療
不同系統(tǒng)治療藥物的療效存在差異，主要包括普拉曲沙/吉西他濱、口服貝沙羅汀/小劑量甲氨蝶呤（MTX）、干擾素/組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑、維布妥昔單抗、莫格利珠單抗（CCR4單抗），以及強化化療或聯(lián)合化療方案等。其中，免疫治療通過靶向特定分子發(fā)揮作用，常用方案包括阿倫單抗、維布妥昔單抗、莫格利珠單抗、拉可妥單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗等。
CD5CAR-T細胞治療難治復發(fā)的成熟T細胞淋巴瘤的I期研究（NCT0308190）納入了MF/SS，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）、PTCL等患者，結果顯示，總緩解率（CR+PR）為44%，2例患者達CR，提示該療法對部分難治患者可能有效，但是1例MF/SS和1例CTCL患者均為緩解，因此在CTCL的領域，CD5CART但仍需進一步研究驗證。
造血干細胞移植（HSCT）治療
auto-HSCT
回顧性分析顯示，自體造血干細胞移植（auto-HSCT）雖能使大部分患者獲得緩解（ORR較高），但75%的患者在中位移植后2.3個月復發(fā)，長期療效不佳。MetA分析對比20例Allo-HSCT和19例Auto-HSCT患者，兩組基線特征（性別、年齡、疾病分期）相似，但Allo-HSCT組的OS和 PFS 均顯著優(yōu)于Auto-HSCT組，且Allo-HSCT組70%存在持續(xù)性移植物抗宿主病（GVHD），多為輕至中度。
allo-HSCT
多項研究證實Allo-HSCT是進展期CTCL的有效治療手段。EBMT長期隨訪數(shù)據(jù)（n=60）顯示，疾病復發(fā)/進展是移植后失敗的主要原因，27例患者（45%）在移植后中位3.8個月（1-59個月）復發(fā)，僅2例在移植2年后復發(fā)（3年和5年）；27例復發(fā)患者中8例在移植后中位8年（1年7個月至10年）仍存活，提示供體淋巴細胞輸注（DLI）和/或挽救性治療可使部分患者獲益。清髓性預處理（MAC）與較高的非復發(fā)死亡率（NRM）相關，且降低OS（HR=2.99，95%CI 1.40-6.36，P=0.0046），而降低強度預處理（RIC）與更高復發(fā)率無顯著關聯(lián)。
預后因素
EBMT針對CTCL異基因造血干細胞移植的多因素分析顯示，多種臨床指標與移植預后密切相關?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)評分（Karnofsky PS）差的患者，其非復發(fā)死亡率（NRM）顯著升高，而對復發(fā)率、無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）無顯著影響。供者類型方面，無關供者（URD）相比HLA相合同胞供者，OS顯著降低，但對NRM、復發(fā)率及 PFS 無明顯影響。移植時疾病狀態(tài)是關鍵預后因素，進展期患者的NRM、復發(fā)率顯著升高，PFS和OS顯著縮短。在移植前達到VGPR或CR的患者allo-HSCT 2年OS達74%。T細胞去除治療可降低NRM，但有增加復發(fā)率的趨勢，對 PFS和OS無顯著影響。預處理方案中包含全身照射（TBI），可降低復發(fā)率，對其他預后指標無顯著影響。清髓性預處理（MAC）與非清髓性預處理相比，對各項預后指標均無顯著影響。
此外，移植物抗腫瘤（GVT）效應在發(fā)生大細胞轉化（LCT）之前更為顯著，這一結論得到Hosing 前瞻性研究隊列數(shù)據(jù)的支持，該研究顯示伴LCT的MF患者4年無進展生存率僅為8.6%。
預處理方案
預處理方案目前尚無標準方案。國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）數(shù)據(jù)顯示，預處理方案呈現(xiàn)明顯多樣性。常用的方案包括Flu+Mel、Flu+BU、環(huán)磷酰胺（Cy）+TBI、TLI+ATG及BEAM方案等。來自一項日本北海道大學醫(yī)院的研究3年OS為85.7%。
日本一項納入48例患者的多中心研究患者中位年齡45.5歲，25%的患者移植前達CR/PR，其余為難治復發(fā)患者。65%（31例）的患者接受 RIC方案，以 Flu、Mel、BU 聯(lián)合低劑量TBI（2-4 Gy）為主；35%（17例）的患者接受MAC方案，其中15例采用TBI（12 Gy）聯(lián)合Cy（120Mg/kg）。研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者的死亡原因是疾病進展，且移植后16個月內未再出現(xiàn)疾病進展病例，提示預處理方案的選擇需結合患者疾病狀態(tài)和身體耐受性綜合判斷。
橋接方案
在CTCL患者接受allo-HSCT前，采用有效的橋接治療以達到理想的疾病緩解狀態(tài)，是改善移植預后的關鍵環(huán)節(jié)。目前臨床中常用的橋接方案主要包括三類：一是維布妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀方案；二是全皮膚電子束放療（TSEBT）；三是自體造血干細胞移植（auto-HSCT）序貫Allo-HSCT的序貫移植方案。
莫格利珠單抗作為一種靶向CCR4的單克隆抗體，在CTCL治療中具有一定療效，但多項研究證實其在Allo-HSCT 前使用會顯著增加移植物抗宿主病（GVHD）的發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)，盡管莫格利珠單抗的半衰期約為16-18 天，但其在體內可導致調節(jié)性T細胞（Treg）耗竭，且該耗竭效應可持續(xù)半年以上，而Treg 對維持免疫耐受、抑制GVHD發(fā)生至關重要。
程序性死亡受體 -1（PD-1）單抗作為免疫檢查點抑制劑，在多種惡性腫瘤治療中顯示出抗腫瘤活性，但在Allo-HSCT 前使用同樣會增加GVHD風險。多項臨床研究數(shù)據(jù)顯示，aGVHD發(fā)生率普遍較高，為33%～100%，cGVHD發(fā)生率為9%～41%。因此，臨床在制定治療方案時需充分權衡其抗腫瘤獲益與GVHD風險。
非移植和移植的比較
CUTALLO試驗是一項前瞻性多中心匹配對照研究，納入法國30 家醫(yī)院的18-70歲進展期MF/SS患者。HSCT組有合適供者（同胞或HLA匹配無關供者）的患者接受 RIC Allo-HSCT，結果顯示，HSCT組的 PFS 顯著優(yōu)于非HSCT組，OS亦有改善趨勢；匹配后分析顯示非HSCT組疾病復發(fā)更頻繁，且HSCT組患者生活質量評分隨時間上升，進一步證實Allo-HSCT 對進展期CTCL的治療價值。
總 結
綜合現(xiàn)有臨床證據(jù)，MF和SS作為CTCL的主要亞型，常規(guī)藥物治療（包括化療、靶向藥物等）尚無法實現(xiàn)治愈，僅能控制疾病癥狀、延長緩解時間。其中MF雖屬于惰性淋巴瘤，但當疾病進展至≥IIB期后，預后顯著變差，患者生存期明顯縮短；而SS作為侵襲性較強的亞型，無論初始分期如何，均需積極治療以改善預后?；诂F(xiàn)有療效數(shù)據(jù)，對于MF≥IIB期和SS患者，allo-HSCT是目前可能實現(xiàn)長期疾病控制甚至治愈的治療手段，應作為重要治療選擇納入臨床考量。不推薦auto-HSCT。
在Allo-HSCT預處理方案選擇方面，需根據(jù)患者年齡、身體基礎狀況、疾病狀態(tài)等個體化因素綜合判斷，其中RIC方案因能顯著降低NRM，尤其在減少感染相關死亡風險方面具有優(yōu)勢，可作為首選方案。移植前獲得CR或PR是保障Allo-HSCT療效的關鍵前提，臨床可通過TSEBT等橋接方案，幫助患者達到理想緩解狀態(tài)。此外，allo-HSCT 后需密切監(jiān)測原發(fā)病復發(fā)情況，一旦出現(xiàn)復發(fā)，及時采用供體淋巴細胞輸注（DLI）干預，可有效發(fā)揮GVT效應，改善患者預后，延長無病生存期。
參考文獻：
1.NCCN Guidelines.Primary Cutaneous Lymphomas Version 1.2025 -November 11, 2024
2.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues Revised 4th EditionFront Oncol. 2023 Apr 14:13:1141108. Chin Clin Oncol. 2019 Feb;8(1):12
3.Chin Clin Oncol. 2019 Feb;8(1):12.
4.Hematol Oncol Clin North Am. 2019.33(1): 103–120
5.Front Oncol. 2023 Apr 14:13:1141108.
6.中國蕈樣肉芽腫診療及管理專家指南.罕見病研究.2023.2(2):191-209.
7.J Am Acad Dermatol. 2005 Dec;53(6):1053-63.
8.Arch Dermatol.2003.139(7):857-66
9.Blood Res 2023;58:S66-S82
10.Br J Haematol. 2021.195(3):352-364.
11.Cancer Manag Res. 2023 Sep 6:15:989-998.
12.Am J Clin Pathol 2015;143:57-69
13.Blood. 2024 Mar 28;143(13):1231-1241.
14.Bone Marrow Transplant 2008;41:597-604.
15.Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Aug;15(8):982-90.
16.Bone Marrow Transplant 2008;41:597-604.
17.Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jan;26(1):76-82.
18.J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3347-8
19.Lancet. 2023 Jun 10;401(10392):1941-1950.
20.Bone Marrow Transplantation (2021) 56:1391–1401
21.Haematologica. 2014.99(3):527-34
22.Annals of Oncology 26: 2490–2495, 2015
23.Annals of Hematology (2018) 97:1041–1048
24.Bone Marrow Transplant. 2014 November ; 49(11): 1360–1365
25.Hematol Oncol 2016; 34:9–16
26.Hematol Oncol. 2020 Aug;38(3):266-271.
27.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021(1):303-312.
28.Cancers (Basel). 2020 Oct 3;12(10):2856.
29.JAMA Dermatol. 2018 Jun 1;154(6):728-730.
30.J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3426-33.
31.Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan;25(1):94-99.
專家簡介
曹星玉 教授
北京陸道培醫(yī)院
醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，移植科醫(yī)生
北京陸道培醫(yī)院，河北燕達陸道培醫(yī)院骨髓移植科主任（副院長級）
北京醫(yī)學會血液學分會委員會委員
北京癌癥防治學會造血干細胞移植專業(yè)委員會委員
河北省實驗血液學會第一屆造血干細胞應用專業(yè)委員會常務委員
中國抗癌協(xié)會血液病轉化委員會青年委員
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